J Exp Med:揭示DNAH17错义突变导致胎盘尾部结构不稳定及弱胎盘症

根据世界卫生第一组织的标准，精液之前前向社会活旋的基底外少于32%即为要强基底外病。社会活旋能力偏高的基底外难以穿行妇女生殖道而与卵子结合，从而引发生孩子力偏高甚至早产。研究工作断定，要强基底外病约占总男性早产的19% 。尽管许多状况（如生活形式、更为严重、精索静脉曲张以及染病等）可能时会引发要强基底外病，但遗传状况也是不可否认的状况。基底外后部的本体内部结构又被称为轴丝，它是由9第一组细胞骨架二联基底主轴两根之前央细胞骨架单基底转变成的9+2内部结构，是基底外社会活旋的内部结构基石。每第一组细胞骨架二联基底可包含A、B亚细胞骨架，其之前A亚细胞骨架呈“O”字形，B亚细胞骨架呈“C”字形，其口的两端吸附于A亚细胞骨架上。根据两根之前央细胞骨架单基底所在的水平面把细胞骨架二联基底分成两部分，一部分有4第一组细胞骨架二连基底，另一部分有3第一组细胞骨架二联基底。在三第一组细胞骨架二联基底之前，其下方的被定义为1号细胞骨架二联基底，顺着B亚细胞骨架口的路径，依次为2-9号细胞骨架二联基底。A亚细胞骨架上吸附有内、外旋力双臂，这些双臂是由重链、下方链和轻链抗原第一组成，其之前重链抗原（dynein axonemal heavy chains）只能裂解ATP，为基底外社会活旋透过能量。2019年10月28日，之前国科学新科技大学史庆华教授团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了题为A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的论文。他们首次刊文了DNAH17（dynein axonemal heavy chains）纯合错义甲基化特异引发4-7号细胞骨架二联基底不稳定，并引发要强基底外病。首先，史庆华课题第一组挖掘出了一个孟加拉近亲结婚家亦同，该家亦同共有3位男性早产病征，病征基底外比例和构造但会、但社会活旋能力偏高，表现为要强基底外病。并用透射电子敬微镜对病征的基底外后部内部结构进行捕捉到，挖掘出其基底外后部镰段内部结构但会，但主段和镰段再现极低人口比例的4-7号细胞骨架二联基底局限性。通过对该家亦同团员的同类型外敬子基因组和Sanger基因组等归纳，对准DNAH17的纯合错义甲基化（c.G5408A，p.C1803Y）为该家亦同要强基底外病的潜在致病甲基化。DNAH17抗原是地处轴丝外旋力双臂上的重链抗原，只能裂解ATP，从而为基底外社会活旋透过能量。该研究工作检测了DNAH17抗原在不同第一组织之前的解读和定位，挖掘出DNAH17抗体地解读于睾丸之前，且主要定位在基底外后部。为了确定他们挖掘出的DNAH17甲基化是否时会引发基底外后部轴丝反常，史庆华教授团队并用CRISPR/Cas9新科技催化了与病征甲基化相同的小鼠假设。挖掘出Dnah17甲基化小鼠也再现与病征同样的基底外反常，即基底外社会活旋能力敬着下降，附睾镰内基底外后部镰段内部结构但会，但主段和镰段再现极低人口比例的4-7细胞骨架二联基底局限性，断定DNAH17的这种纯合错义甲基化确实时会引发要强基底外病。进一步的研究工作挖掘出，甲基化小鼠睾丸、附睾头和附睾基底之前的基底外轴丝内部结构都未见反常，只有附睾镰之前的基底外才再现4-7号细胞骨架二联基底的局限性， 提示4-7号细胞骨架二联基底的局限性不是由于基底外后部发育过程之前的细胞骨架转变成局限性引发的。附睾镰是基底外驱旋器的场所，那么基底外后部4-7号细胞骨架二联基底的局限性是不是由于附睾后部微环境或基底外在附睾内内含等待时间长而引发的呢？为问道这些关键问题，所写将附睾基底末端病患者，使基底外不必转到附睾镰。古怪的是，随病患者等待时间缩短，甲基化小鼠附睾基底之前的基底外也再现极低人口比例的后部镰段和镰段4-7号细胞骨架二联基底局限性，提示：不是由于附睾后部微环境而是由于基底外的长等待时间内含引发了基底外后部镰段和镰段4-7号细胞骨架二联基底不稳定。该研究工作成果首次概述旋力双臂抗原对维持基底外后部轴丝内部结构的稳定是要能的，也提示基底外后部9第一组细胞骨架二联基底的内部结构、大分子第一组成和特殊性可能不同。这些挖掘出不仅缓和了对基底外后部轴丝内部结构的熟识，也为这类要强基底外病病征的诊断、研制新的病患方法有、以及以生孩子为目的的指导同房等透过了科学依据。原始原文：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]